European Heart Journal (2023) 00, 1–10
背景：Y染色体のモザイク欠損（LOY）は後天的な変異として最も一般的であり、加齢や環境因子（喫煙など）とともに増加する。これまでアルツハイマー病や心不全、悪性腫瘍の予後と関連があると言われている。Y染色体のモザイク欠損について、これまで言われていることは、Mφの増殖、TGFβ、線維芽細胞の活性化・増殖、線維化に関わると言われている。
目的：血液細胞におけるY染色体のモザイク欠損（LOY）は、最も一般的な後天的変異であり、年齢とともに増加し、心血管疾患と関連している。Y染色体の欠損は、加齢に伴う代表的な疾患である大動脈弁狭窄症の結果を模倣したマウス実験において、心臓の線維化を誘導する。心臓の線維化は、経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）後でも死亡率の主要な決定要因となっている。TAVRを受けた男性において、LOYが長期予後に影響を与えるという仮説が立てられた。
方法と結果：末梢血細胞のDNAを用いたデジタルPCR法により、TaqManを用いてAMELX遺伝子とAMELY遺伝子の間の6bpの配列差をターゲットとしてLOY（Y/X比）を評価した。Y染色体を欠く単球の遺伝子シグネチャーをscRNAseqで解読した。TAVR を成功させた進行性大動脈弁狭窄症の男性 362 例において，LOY は -4%～83.4% であり，48% の患者で 10%超であった．3年死亡率はLOYが高くなるにつれて増加した。ROC曲線解析により、死亡率を予測するための最適なカットオフ値はLOY>17%であった。多変量解析では、LOYは追跡調査中の死亡の有意な（P < 0.001）独立予測因子として残った。scRNAseqでは、LOY単球がトランスフォーミング成長因子（TGF）β関連シグナルの発現を増加させる一方で、TGFβ阻害経路の発現は低下しており、線維化促進遺伝子シグネチャーが明らかになった。
結論：本研究は、血液細胞におけるLOYが、TAVR後であっても長期生存率を深く損なうことに関連することを示した最初の研究である。メカニズム的には、血液循環するLOY単球をTGFβシグナル経路に感作するプロ線維化遺伝子シグネチャーは、TAVRを受けた男性に観察されたLOYの影響に寄与する心筋線維化の明確な影響を支持するものであった。
本論文結果からの派生：
LOYが増加した男性を特定することは、新たなリスク指標を提供し、びまん性心線維症がTAVR後の生存率低下の主要な決定要因である重度の大動脈弁狭窄症患者において、特定の抗線維化療法に優れた反応を示す治療戦略を可能にするかもしれない。
以下のことがDiscussionされました。
- Y欠損が多い症例もそうでない症例も、TAVRを受けるほど生存しており、かつCOPD、冠動脈疾患、脳卒中などの背景疾患に明確な差がないことから、臨床的な意義はどこまであるか。
- Y欠損が“線維化”に影響すると言われているが、本当に線維化だけの問題なのか、幹細胞の機能不全が循環器のend-stageに影響しているのではないか。
- 加齢や環境因子によりY欠損が起こる機序は何か。
- 心筋のみならず、腎臓など他臓器への影響はどこまで判明しているのか。
発表者 新里、文責 横井
