基礎研究の紹介

sEH阻害ワクチンの開発

 我々の基礎研究室では、EETs(エポキシエイコサトリエン酸)に着目し循環器病に広く応用が期待される創薬を行っています。EETsには血管拡張作用だけではなく、抗炎症作用があることを主任教授の野出孝一教授がScience誌に発表しています1。EETsはsEH(可溶性エポキシドヒドロラーゼ)によって速やかに触媒され、非活性型のDHETに変化します。EETsの分解速度が速いため、EETs自体を薬物として補給するには持続点滴が必要であるため製剤の臨床応用の面で問題があります。より長期に効果をもたらすために、sEH阻害ワクチンを投与し、sEH阻害抗体を体内で作らせ、EETsの体内濃度を上昇させます。

 現在、小動物用ワクチンは完成しており、特許出願中です。また、このワクチンが心筋梗塞の範囲を縮小し側副血行路を促進する役割があることを論文投稿中です。次のステップとしてヒト化ワクチンを作り、実用化を目指しています。大阪大学や国際医療福祉大学と共同研究し、心筋梗塞だけでなく、下肢虚血モデルや心不全、高血圧症にも効果を確かめていく予定です。さらにこの研究を発展させるため、大阪大学や国際医療福祉大学とも共同で研究を行っています。

血糖降下薬の心不全への影響を調べる研究

 ここ数年ほど、血糖降下薬は、虚血心に与える影響だけではなく、心不全に与える影響も注目されてきています。我々はいち早く血糖降下薬が不全心に与える影響について興味をもち、心不全動物モデルを用いた研究に取り組んできました。2012年、インクレチン製剤の一つであるGLP-1アナログが、血管内皮において抗酸化作用と抗炎症作用を発揮することを報告しました2

 2019年にはGLP-1アナログが不全心の糖依存を増強させて心機能を悪化させうること、逆に糖をしっかり補うことで心不全改善効果が期待できることをアメリカ心臓協会(AHA)で発表し、その後論文化いたしました3。2021年にはヨーロッパ心臓病学会(ESC)にてSGLT2阻害剤に心筋のミトコンドリア保護効果があること、その保護効果には栄養の摂取増大が関わっていること、その効果により心不全改善効果がある可能性があることを発表し、現在論文投稿中です。

その他の研究

降圧剤の細胞に対する影響の研究4, 5、COA-Clの心筋梗塞に対する保護効果に関する研究6、血管透過性に関する研究7、高血圧ラットや心不全マウスに対する緑茶カテキンの研究、時計遺伝子に関する研究8, 9、睡眠時無呼吸症候群に関する研究10, 11なども行ってきています。

  1. Node K, Huo Y, Ruan X, Yang B, Spiecker M, Ley K, et al. Anti-inflammatory properties of cytochrome P450 epoxygenase-derived eicosanoids. Science 1999; 285: 1276-1279, doi:10.1126/science.285.5431.1276.
  2. Shiraki A, Oyama J, Komoda H, Asaka M, Komatsu A, Sakuma M, et al. The glucagon-like peptide 1 analog liraglutide reduces TNF-alpha-induced oxidative stress and inflammation in endothelial cells. Atherosclerosis 2012; 221: 375-382, doi:10.1016/j.atherosclerosis.2011.12.039.
  3. Shiraki A, Oyama JI, Nishikido T, Node K. GLP-1 analog liraglutide-induced cardiac dysfunction due to energetic starvation in heart failure with non-diabetic dilated cardiomyopathy. Cardiovasc Diabetol 2019; 18: 164, doi:10.1186/s12933-019-0966-2.
  4. Hashimoto-Komatsu A, Hirase T, Asaka M, Node K. Angiotensin II induces microtubule reorganization mediated by a deacetylase SIRT2 in endothelial cells. Hypertens Res 2011; 34: 949-956, doi:10.1038/hr.2011.64.
  5. Komoda H, Shiraki A, Oyama JI, Nishikido T, Node K. Azelnidipine Inhibits the Differentiation and Activation of THP-1 Macrophages through the L-Type Calcium Channel. J
  6. Nishikido T, Oyama JI, Shiraki A, Tsukamoto I, Igarashi J, Node K. COA-Cl (2-Cl-C.OXT-A) can promote coronary collateral development following acute myocardial infarction in mice. Scientific reports 2019; 9: 2533, doi:10.1038/s41598-019-39222-1.
  7. Asaka M, Hirase T, Hashimoto-Komatsu A, Node K. Rab5a-mediated localization of claudin-1 is regulated by proteasomes in endothelial cells. Am J Physiol Cell Physiol 2011; 300: C87-96, doi:10.1152/ajpcell.00565.2010.
  8. Akashi M, Hayasaka N, Yamazaki S, Node K. Mitogen-activated protein kinase is a functional component of the autonomous circadian system in the suprachiasmatic nucleus. J Neurosci 2008; 28: 4619-4623, doi:10.1523/JNEUROSCI.3410-07.2008.
  9. Akashi M, Soma H, Yamamoto T, Tsugitomi A, Yamashita S, Yamamoto T, et al. Noninvasive method for assessing the human circadian clock using hair follicle cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2010; 107: 15643-15648, doi:10.1073/pnas.1003878107.
  10. Oyama J, Nagatomo D, Yoshioka G, Yamasaki A, Kodama K, Sato M, et al. The relationship between neutrophil to lymphocyte ratio, endothelial function, and severity in patients with obstructive sleep apnea. J Cardiol 2016; 67: 295-302, doi:10.1016/j.jjcc.2015.06.005.
  11. Oyama JI, Shiraki A, Nishikido T, Maeda T, Komoda H, Shimizu T, et al. EGCG, a green tea catechin, attenuates the progression of heart failure induced by the heart/muscle-specific deletion of MnSOD in mice. J Cardiol 2017; 69: 417-427, doi:10.1016/j.jjcc.2016.05.019.